Практические рекомендации ISUOG: роль ультразвука при врожденной инфекции

Профессор Асма Халил представляет «Практические рекомендации ISUOG: роль ультразвука при врожденной инфекции»

А. Халил

Комитет по клиническим стандартам

Международное общество ультразвука в акушерстве и гинекологии (ISUOG) - это научная организация, которая поощряет надежную клиническую практику, а также высококачественное обучение и исследования, связанные с диагностической визуализацией в женском здравоохранении. Комитет по клиническим стандартам ISUOG (CSC) уполномочен разрабатывать практические рекомендации и согласованные заявления в качестве образовательных рекомендаций, которые предоставляют практикующим врачам основанный на консенсусе подход экспертов к диагностической визуализации. Они предназначены для отражения того, что ISUOG считает наилучшей практикой на момент их выпуска. Несмотря на то, что ISUOG приложила все усилия для обеспечения точности опубликованных Руководств, ни Общество, ни кто-либо из его сотрудников или членов не несут никакой ответственности за последствия любых неточных или вводящих в заблуждение данных, мнений или заявлений, опубликованных CSC. Документы ISUOG CSC не предназначены для установления юридического стандарта медицинской помощи, поскольку на интерпретацию доказательств, лежащих в основе Руководящих принципов, могут влиять индивидуальные обстоятельства, местный протокол и доступные ресурсы. 

Введение

Ультразвуковое исследование является ключевым в диагностике и лечении врожденной инфекции. В некоторых случаях первоначальное обнаружение аномальных ультразвуковых признаков может спровоцировать серологическое тестирование матери на врожденную инфекцию; в других случаях либо скрининг инфекции, либо симптоматика матери могут привести к целенаправленному ультразвуковому сканированию с целью выявления последствий для плода. Как только врожденная инфекция диагностирована, ультразвук может быть использован для определения прогноза развития плода и для дальнейшего обследования и ведения.

В этом Руководстве мы исследуем роль ультразвука в диагностике и лечении врожденной инфекции, обсуждая ультразвуковые признаки и прогностическую ценность результатов УЗИ. Мы подробно рассмотрим шесть типов инфекции и их возбудителей: цитомегаловирус (ЦМВ), токсоплазма, парвовирус В19, вирус краснухи, вирус ветряной оспы (VZV, вызывающий ветряную оспу) и вирус Зика (далее ЗИКВ или ZIKV). Для каждого из них мы обсуждаем ультразвуковые признаки, сроки заражения в зависимости от срока беременности и диагноза инфекции у матери и плода, а также даем краткое описание соответствующего лечения. Это руководство не касается профилактики или регулярного скрининга врожденных инфекций, поскольку это может отличаться в разных странах. Врачи должны следовать местным рекомендациям относительно того, проводить ли скрининг, возраста беременности при скрининге, метода скрининга, интерпретации теста и последующего наблюдения за теми, у кого положительный или отрицательный результат скрининга.

Несмотря на то, что были опубликованы сообщения о случаях внутриутробного заражения вирусом простого герпеса (ВПГ), эта инфекция здесь не включена в перечень, поскольку большинство неонатальных инфекций ВПГ приобретаются при рождении в результате прямого контакта плода с инфицированными родовыми путями или через восходящую инфекцию после преждевременного разрыва околоплодной мембраны. Внутриутробная передача инфекции ВПГ от матери к плоду встречается редко, по оценкам, происходит только в 5% случаев, вторично по отношению к гематогенной трансплацентарной диссеминации.

Идентификация и оценка доказательств

В Кокрановской библиотеке и Кокрейновском регистре контролируемых исследований был проведен поиск соответствующих рандомизированных контролируемых исследований, систематических обзоров и мета-анализов. Мы также провели поиск в MEDLINE за период с 1966 по 2019 год. Дата последнего поиска была 15-го мая 2019 года. Также был проведен поиск соответствующих материалов конференций и тезисов докладов. Поиск в базах данных проводился с использованием соответствующих терминов сетки, включая все подзаголовки. Это было объединено с поиском по следующим ключевым словам: "врожденный", "инфекция", "беременность", "ультразвук", "цитомегаловирус", "зика", "токсоплазма", "краснуха", "вирус ветряной оспы", "парвовирус" и "аномалии". В Национальной библиотеке здравоохранения и Национальном информационном центре по руководящим принципам также был проведен поиск соответствующих руководящих принципов и обзоров. Серая (неопубликованная) литература была выявлена путем поиска на веб-сайтах агентств по оценке технологий здравоохранения и агентств, связанных с оценкой технологий здравоохранения, сборниках руководств по клинической практике и реестрах клинических исследований. Поиск был ограничен английским языком. По возможности рекомендации основаны на подтверждающих их фактических данных и явно связаны с ними. Подробная информация о степенях рекомендаций, используемых в настоящем Руководстве, приведена в Приложении 1. Отчетность об уровнях доказательств не применима к этим Руководящим принципам. Рекомендации, не подкрепленные доказательствами, помечены как "рекомендации по надлежащей практике’.

ПРИЗНАКИ, УКАЗЫВАЮЩИЕ НА ВРОЖДЕННУЮ ИНФЕКЦИЮ

В таблице 1 приведены ультразвуковые признаки, указывающие на врожденную инфекцию. Наличие любого из этих ультразвуковых признаков не является диагностическим, а просто указывает на врожденную инфекцию, такую как ЦМВ, токсоплазма, краснуха, VZV или ЗИКВ, и должно инициировать тестирование на эти инфекции. В случаях водянки плода или анемии также следует провести тестирование на парвовирус.

Таблица 1. Ультразвуковые признаки, указывающие на врожденную инфекцию 

Черепные аномалии	Экстракраниальные аномалии	Нарушения со стороны плаценты/ околоплодных вод
Вентрикуломегалия	Маленький для гестационного возраста	Плацентомегалия
Кальцификации	Гиперэхогенный кишечник	Кальцификации плаценты
Внутрижелудочковые синехии	Гепатомегалия	Маловодие / ангидрамниоз
Аномалии мозжечка	Спленомегалия	Многоводие
Гипоплазия червеобразного отростка	Кальцификации печени
Кровоизлияние в мозжечок	Асцит
Кальцификации	Перикардиальный выпот
Кисты	Отек кожи
Перивентрикулярные псевдокисты	Водянка или анемия плода (MCA-PSV> 1,5 МоМ) при отсутствии атипичных материнских антител
Пороки развития коры головного мозга
Лиссэнцефалия-пахигирия
Олиго-/пахигирия
Полимикрогирия
Шизэнцефалия
Микроцефалия

• Симптомы перечислены в приблизительном порядке частоты обнаружения.
• Не все ультразвуковые признаки присутствуют при всех инфекциях; некоторые, как правило, чаще встречаются при определенных инфекциях, в зависимости от возбудителя.
• MCA - средняя мозговая артерия; MoM (кратная медиане); PSV - пиковая систолическая скорость.

Беременным женщинам с невезикулярной сыпью и/или другими признаками или симптомами, указывающими на системную вирусную инфекцию, следует предложить тестирование на краснуху и парвовирус B19. Женщинам, у которых наблюдается сыпь на лице (наводящая на мысль о синдроме "пощечины"), следует предложить тестирование на парвовирус B19. Тем, у кого в анамнезе был потенциальный контакт с токсоплазмой и общее недомогание, указывающее на системную инфекцию, следует предложить пройти тестирование на эту инфекцию. История поездок женщины или ее партнера в страны, в которых, как известно, есть передача вируса ЗИКВ, должна инициировать тестирование на вирус ЗИКВ.

Диагностика материнской инфекции

Наиболее распространенными тестами, используемыми для диагностики материнской инфекции, являются иммуноферментный анализ (ИФА). Парное серологическое тестирование на антитела к вирусспецифическому иммуноглобулину M (IgM) и иммуноглобулину G (IgG), в идеале с одним тестом, проведенным до первичной инфекции, часто бывает полезным для диагностики и определения сроков заражения в зависимости от срока беременности. Тестирование на авидность антител также может быть полезным в этом отношении; чем больше времени прошло с момента первоначального заражения, тем выше уровень авидности.

Диагностика внутриутробной инфекции

Если плод заражен, то чем раньше это происходит на сроке беременности, тем больше вероятность его заражения. Как только материнская инфекция была диагностирована с помощью серологического тестирования (независимо от того, вызвано ли это материнскими симптомами, контактом с другим инфицированным человеком или обнаружением аномалий при ультразвуковом исследовании), следует рассмотреть возможность заражения плода. Окончательный диагноз внутриутробной инфекции возможен только с помощью инвазивного тестирования, обычно путем получения амниотической жидкости с помощью амниоцентеза или иногда с помощью забора пуповинной крови плода. Как правило, анализ полимеразной цепной реакции (ПЦР) в амниотической жидкости дает положительный результат только через 6-8 недель после первоначального заражения матери. Более того, мочеиспускание плода не установлено должным образом, по крайней мере, до 18-20 недель беременности, поэтому амниоцентез, вероятно, будет отрицательным до этого, поскольку вирус не будет передаваться с мочой в достаточных концентрациях. Это означает, что амниоцентез следует отложить до истечения 18-20 недель беременности и, в идеале, более чем на 8 недель после первоначального заражения матери. Имеются ретроспективные данные, показывающие, что наиболее значимыми факторами риска ложноотрицательных результатов являются интервал времени между инфицированием матери и амниоцентезом <8 недель и срок беременности при амниоцентезе <18 недель.

Важно отметить, что подтверждение внутриутробной инфекции не обязательно означает, что плод будет поражен патогеном. У инфицированного плода могут никогда не развиться какие-либо структурные аномалии, выявляемые при ультразвуковом исследовании или постнатальной визуализации, такой как магнитно-резонансная томография (МРТ). Однако также важно понимать, что даже плоды, у которых нет каких-либо аномалий визуализации, все равно могут страдать от долгосрочных последствий, которые может быть трудно предсказать. Это следует учитывать при долгосрочном наблюдении за такими случаями.

ЦИТОМЕГАЛОВИРУС (ЦМВ)

ЦМВ, член семейства вирусов герпеса человека, является наиболее распространенной вирусной причиной врожденной инфекции, поражая 0,2–2,2% всех живорождений. Это ведущая негенетическая причина нейросенсорной тугоухости (SNHL) и основная причина неврологической инвалидности. Около 10-15% новорожденных с врожденным ЦМВ будут иметь симптомы при рождении, и до 25% инфицированных детей имеют долгосрочные нарушения.

ЦМВ-инфекция может быть впервые приобретена во время беременности (первичная инфекция) или может возникнуть в результате реактивации предшествующей инфекции или повторного заражения другим штаммом вируса (не первичная инфекция). Антенатально передача вируса плоду происходит через плаценту. Передача инфекции более вероятна после первичной материнской инфекции во время беременности, чем после не первичной инфекции. Младенцы, рожденные от матерей с первичной ЦМВ-инфекцией во время беременности, в среднем имеют риск врожденной инфекции порядка 30-40%, в то время как те, кто родился после не первичной материнской инфекции, имеют риск порядка 1-2%. Риск врожденной инфекции, по-видимому, варьируется в зависимости от срока беременности, на котором происходит первичная инфекция, увеличиваясь примерно с 30% в первом триместре до 47% в третьем триместре. Хотя риск передачи вируса ниже на ранних сроках беременности, доля случаев с пренатальным диагнозом тяжелой инфекции плода выше, когда заражение происходит в первом по сравнению с третьим триместром беременности. Соответственно, долгосрочные последствия для плода более серьезны, и недавние данные свидетельствуют о том, что долгосрочные последствия возникают только после заражения в первом триместре.

Большинство женщин, которые впервые заражаются ЦМВ-инфекцией во время беременности (первичная инфекция), остаются бессимптомными. Однако у меньшинства наблюдаются симптомы, сходные с симптомами инфекционного мононуклеоза (железистой лихорадки), включая лихорадку, недомогание, миалгию, шейную лимфаденопатию и, реже, гепатит и пневмонию, хотя немногие страдают от долгосрочных последствий. Как и в случае с другими вирусами герпеса, ЦМВ может оставаться в состоянии покоя на протяжении всей жизни в определенных местах, в первую очередь в слюнных железах, но может быть реактивирован в любое время, в том числе во время беременности.

Диагностика ЦМВ-инфекции у матери

Рекомендации

·        Диагноз первичной ЦМВ-инфекции во время беременности может быть поставлен после: (i) появления специфических для ЦМВ IgG у женщины, которая ранее была серонегативной; или (ii) выявления антител к CMV IgM и низкой авидности IgG (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: B).

·        Неосновная материнская инфекция не может быть исключена с помощью серологических тестов (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

Поскольку рутинный дородовой скрининг на ЦМВ не соответствует нескольким критериям эффективного скринингового теста, не в последнюю очередь из-за того, что до сих пор не было эффективного лечения во время беременности, рутинный пренатальный скрининг не рекомендуется в большинстве стран. Следовательно, серологическое тестирование на ЦМВ предлагается только женщинам, у которых развились гриппоподобные симптомы или симптомы железистой лихорадки (с отрицательными результатами теста на вирус Эпштейна-Барр) или симптомы гепатита (с отрицательными результатами теста на гепатит А, В и С) во время беременности, или у которых обычное УЗИ обнаруживаетаномалии плода, указывающие на возможную ЦМВ-инфекцию, такие как вентрикуломегалия, микроцефалия, кальцификации, внутрижелудочковые синехии, внутричерепное кровоизлияние, перивентрикулярные кисты, гипоплазия мозжечка, аномалии коры, гиперэхогенный кишечник, ограничение роста плода (FGR), перикардиальный выпот, асцит или водянка плода. Частота аномалий ультразвукового исследования плода в случаях врожденной ЦМВ-инфекции показана в таблице S118.

В то время как при других вирусных инфекциях, таких как краснуха, наличие IgM часто диагностирует недавнюю первичную инфекцию, это не относится к ЦМВ. Для этого есть несколько причин: IgM может сохраняться в течение многих месяцев после первичной ЦМВ-инфекции; IgM может быть обнаружен во время вторичной инфекции; может быть перекрестная реактивность с IgM из-за другой вирусной инфекции, например, вируса Эпштейна-Барр; IgM может быть обнаружен в результате неспецифического поликлональногостимуляция иммунной системы. Поэтому тестирование на ЦМВ-специфический IgG следует проводить параллельно с тестированием на IgM, а также тестом на авидность IgG для серопозитивных женщин, чтобы указать время заражения (т. Е. До или во время беременности).). В целом, низкий индекс авидности (<30%) сильно указывает на недавнюю первичную инфекцию (т. Е. В течение последних 3 месяцев), в то время как высокий индекс авидности (> 60%) сильно указывает на прошлую (т.Е. Более 3 месяцев назад) или вторичную инфекцию.

Диагностика не первичной ЦМВ-инфекции может быть затруднена. Повышение уровня IgG не подтверждает вторичную инфекцию, так как это может быть связано с неспецифической поликлональной стимуляцией иммунной системы. Таким образом, на практике единственным способом подтверждения вторичной ЦМВ-инфекции и передачи инфекции младенцу является анализ ЦМВ-ПЦР амниотической жидкости.

Диагностика внутриутробной ЦМВ-инфекции

Рекомендации:

·        Инфекция плода должна быть диагностирована путем выявления ДНК ЦМВ при ПЦР-анализе амниотической жидкости. Амниоцентез следует отложить по крайней мере до 8 недель после предполагаемого времени заражения матери и после 20 недель беременности (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: B).

·        Наиболее значимыми факторами риска ложноотрицательных результатов являются интервал времени между инфицированием и амниоцентезом <8 недель и срок беременности при амниоцентезе <18 недель (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

Диагноз инфекции плода ставится путем идентификации вируса или вирусного генома (ДНК) в амниотической жидкости после амниоцентеза и ПЦР. Сроки проведения амниоцентеза очень важны; появление вируса в амниотической жидкости зависит от времени, необходимого вирусу для проникновения через плаценту, и от выделения вируса с мочой плода. Поэтому его следует проводить по крайней мере через 8 недель после заражения матери и через 20 недель беременности, когда мочеиспускание плода хорошо установлено. Имеются ретроспективные данные, показывающие, что чувствительность ПЦР амниотической жидкости может быть одинаковой на 17 и 20 неделе, при условии, что между инфицированием матери и амниоцентезом проходит интервал времени не менее 8 недель. Двумя наиболее значимыми факторами риска ложноотрицательного результата являются временной интервал <8 недель и амниоцентез до 18 недель.

Пренатальные прогностические показатели при врожденной ЦМВ-инфекции

Клинические признаки врожденного ЦМВ при рождении включают малый для гестационного возраста (SGA) при родах, микроцефалию, желтуху, петехии или пурпуру, сыпь "черничный кекс", указывающую на экстрамедуллярное кроветворение, и гепатоспленомегалию. После пренатальной диагностики ЦМВ-инфекции плода основной целью является прогнозирование риска симптоматической неонатальной инфекции. Риск неблагоприятного исхода, оцениваемый пренатально, вероятно, переоценивается в медицинской литературе. Это связано с тем, что "плохой исход" обычно определяется на основании обоих прерванных родов, у которых вскрытие подтверждает значительные признаки ЦМВ-инфекции, а также младенцев, родившихся с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией. Однако признаки ЦМВ, выявленные при вскрытии, такие как цитомегалические включения в почках и изолированные перивентрикулярные кальцификации, вероятно, не связаны с высоким риском симптоматической неонатальной инфекции. Поэтому оценки плохого результата, определенные в литературе, следует рассматривать с определенной осторожностью. Также важно отметить, что часто прогнозируется появление ребенка с симптомами при рождении или аномалиями на МРТ головного мозга. Следует иметь в виду, что позднее начало SNHL или менее серьезные неблагоприятные последствия со стороны развития нервной системы могут проявиться только позже, что подчеркивает важность педиатрического и слухового наблюдения за всеми инфицированными младенцами.

Точное пренатальное прогнозирование неблагоприятного прогноза для пострадавших младенцев оказалось сложной задачей. Оценки основаны в основном на трех факторах:

(i)               сроки заражения;

(ii)              наличие и тип аномалий развития плода; и

(iii)            лабораторные параметры.

(i) Срок беременности при инфицировании матери

Рекомендации

·        Женщины должны быть проинформированы о том, что ориентировочная вероятность вертикальной передачи инфекции после первичной материнской инфекции составляет в среднем около 30-40%, причем показатель увеличивается по мере прогрессирования беременности, составляя около 0-10% в период до зачатия, 25-45% в период после зачатия и в первом триместре, 45% во втором триместре и 47-78% во втором триместре.третий триместр (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

·        Женщины должны быть проинформированы о том, что, основываясь на ограниченных данных, ориентировочная вероятность возникновения тяжелых симптомов при рождении у инфицированного плода после первичной материнской инфекции в периконцептивный период составляет 70%, в первом триместре - 20%, во втором триместре - 5%, а в период до зачатия или в третьем триместре, вероятно, незначительно (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

По-видимому, как и в случае с другими вирусными инфекциями, риск вертикальной передачи возрастает с увеличением срока беременности на момент инфицирования матери. Связь между временем заражения и тяжестью внутриутробного/неонатального исхода менее четко определена.

Хотя в 1986 году Stagno и соавт.12 не обнаружили никакой разницы в скорости вертикальной передачи в зависимости от срока беременности при заражении, более поздние исследования убедительно свидетельствуют о более высокой скорости передачи с увеличением срока беременности. Например, Gindes и соавт.24 обнаружили 75% случаев передачи после первичной инфекции после 25 недель беременности. Bodéus et al.25 наблюдали за 123 женщинами, у которых во время беременности развилась первичная ЦМВ-инфекция. Общая частота передачи в исследуемой популяции составила 57,5%, и они обнаружили статистически значимую разницу в скорости вертикальной передачи между случаями материнской сероконверсии в первом триместре и в третьем триместре (36% против 77,6%; P < 0,001); риск передачи, когда сероконверсия произошла во время во втором триместре было 44,9%. Другое исследование26 оценивали риск вертикальной передачи инфекции после первичной материнской инфекции на стадии до зачатия (между 8 и 2 неделями до начала последней менструации (LMP)), периконцепции (между 1 неделей до и 5 неделями после LMP) и позже во время беременности (между 6 и 20 неделями беременности, имежду 20 и 38 неделями беременности). Они не обнаружили случаев врожденной инфекции в группе до зачатия, в то время как врожденная инфекция произошла в 45% случаев в группе после зачатия. Когда первичная инфекция произошла между 6 и 20 неделями беременности, частота передачи составила 30%, а когда это произошло между 20 и 38 неделями беременности, она составила 58%. Ревелло и Герна22 обнаружили, что 9% новорожденных были инфицированы ЦМВ после предконцептивной инфекции матери, но ни у одного из них не было клинических признаков при рождении, в то время как 31% новорожденных, для которых был известен вирусологический исход, были инфицированы после периконцептивной инфекции матери. В другом исследовании Revello и др.27 обнаружено, что после предварительной инфекции (за 2-18 недель до LMP) 8% новорожденных, обследованных при рождении, были инфицированы ЦМВ; опять же, ни у одного из них не было клинических признаков при рождении. Совсем недавно Хадар и соавт.28 исследовали первичную ЦМВ-инфекцию при периконцепции и обнаружили, что частота вертикальной передачи составляет 25%.

Связь между гестационным возрастом при первичной ЦМВ-инфекции у матери и исходом неонатального периода менее четко определена, главным образом потому, что в отсутствие систематической программы дородового серологического скрининга и учитывая, что 90% случаев первичной инфекции протекают бессимптомно, сроки заражения матери часто неточны. Тем не менее, появляется все больше свидетельств того, что, как и в случае с другими вирусными инфекциями во время беременности, заражение на ранних сроках беременности связано с большим риском более серьезного вреда для плода / новорожденного, в то время как предрасположенность матери к инфекции, по-видимому, сопряжена с очень небольшим риском. Pass и соавт.13 выявили новорожденных с врожденной ЦМВ-инфекцией, затем ретроспективно протестировали сохраненную материнскую сыворотку, собранную во время беременности. Они проверили эти образцы на уровни антител IgG и IgM и использовали результаты для классификации первичной материнской инфекции как в первом триместре (<13 недель беременности) или позже. Они обнаружили SNHL у 24% детей в группе первого триместра по сравнению с 2,5% в более поздней группе (относительный риск (RR), 9,6). Они обнаружили какие-либо нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС) (SNHL, умственные расстройства, церебральный паралич, судороги или хориоретинит) в 32% случаев в первом триместре по сравнению с 15% в более поздней группе (RR, 2.2). Ни у кого из группы позднего инфицирования не было более одной инвалидности, в то время как у 12% из группы первого триместра (P = 0,04). Лизнард и др.14 были аналогичные результаты. Они определили заражение плода на основе анализа амниотической жидкости или крови плода в 55 случаях врожденного ЦМВ у 237 беременностей, которые прошли пренатальную оценку, и обнаружили, что 26% плодов, инфицированных до 20 недель беременности, имели тяжелое заболевание по сравнению только с 6% плодов, инфицированных после 20 недель. Недавние данные о более чем 350 беременностях с сероконверсией ЦМВ у матери свидетельствуют о том, что инфекция первого триместра с большей вероятностью связана с тяжелой врожденной ЦМВ-инфекцией29, 30.

(ii) Наличие аномалий развития плода

Рекомендации

·        Женщины должны быть проинформированы о том, что нормальные результаты УЗИ головного мозга и МРТ плода связаны с низким риском детской инвалидности. Однако это не указывает на результат слушания (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

·        Женщины должны быть проинформированы о том, что ультразвуковые отклонения могут появиться через 12 недель или более после заражения матери; поэтому показано подробное ультразвуковое наблюдение (каждые 2-4 недели) на оставшуюся часть беременности (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

В отсутствие обычной программы дородового скрининга на ЦМВ наиболее распространенным обстоятельством, при котором ЦМВ диагностируется внутриутробно, является обнаружение во время обычного сканирования аномальных ультразвуковых результатов, указывающих на возможную ЦМВ-инфекцию. Это должно привести к серологическому тестированию матери и / или амниоцентезу с помощью ПЦР. В результате этого несистематического способа обнаружения серьезные ультразвуковые отклонения описываются чаще, чем незначительные результаты. Тем не менее, ретроспективное исследование женщин с первичной инфекцией матери при индексной беременности показало, что после постановки диагноза инфекции плода путем ПЦР-подтверждения ЦМВ в амниотической жидкости ультразвук оказался более чувствительным для выявления тонких отклонений, связанных с инфекцией плода18.

Результаты УЗИ могут быть классифицированы как черепно-мозговая травма плода (рисунок 1), экстракраниальная патология плода (рисунок 2) и аномалии плаценты / околоплодных вод (рисунок 3).

Рисунок 1

Ультразвуковые и МРТ-характеристики черепа, типичные для ЦМВ-инфекции, различаются и включают: мегацистерна магна (a), внутричерепные кальцификации (b), вентрикуломегалию, герминолитические кисты, агенезию мозолистого тела и внутрижелудочковые спайки (c, d), перивентрикулярные кистозные изменения (c, f), лиссэнцефалию (d) , кальцификации головного мозгаи перивентрикулярные кисты (e) и субэпендимальные кисты (f).

Рисунок 2

Ультразвуковые экстракраниальные признаки, типичные для ЦМВ-инфекции, различаются и включают: спленомегалию (a), кардиомегалию (b, c), перикардиальный выпот (b, c), водянку (c) и асцит (d).

Рисунок 3

Ультразвуковые аномалии плаценты / околоплодных вод, типичные для ЦМВ-инфекции, различаются и включают: плацентомегалию (a), кальцификацию плаценты (b), маловодие (c) и многоводие (d).

Важно знать о времени задержки между инфекцией матери и инфекцией плода, а затем между инфекцией плода и появлением сонографически идентифицируемых аномалий плода. Плацента, по-видимому, выступает в качестве резервуара и барьера для инфекции, что объясняет, почему не вся первичная инфекция матери (и материнская виремия) приводит к инфицированию плода. В некоторых исследованиях наблюдалась утолщенная плацента с неоднородным внешним видом и кальцификацией, что указывает на плацентит, до появления инфекции плода. Временной интервал между первичной инфекцией матери и появлением ультразвуковых аномалий плода значительно различается в случаях, описанных в литературе. В серии из 189 случаев первичной инфекции с известным исходом этот интервал, по-видимому, составлял около 12 недель (после заражения матери на сроке беременности 14 недель). Однако сообщалось о более длительных интервалах; Нигро и др.33 описан случай, когда первичная материнская инфекция произошла на 6 неделе, но ультразвуковые аномалии (внутрижелудочковое кровоизлияние) не появлялись до 20 недель беременности. В другом случае инфицирования ВИЧ-инфицированной женщины на сроке 6 недель беременности было обнаружено, что аномалии ультразвука не проявлялись до 36 недель беременности. Значение этих результатов для клинической практики заключается в том, что, даже если инфицирование плода происходит на ранних сроках беременности, показано подробное ультразвуковое наблюдение на оставшуюся часть беременности.

По-видимому, основным сонографическим прогностическим показателем симптоматической ЦМВ-инфекции плода является церебральная аномалия плода. В небольшом ретроспективном исследовании Фаркас и соавт.35 обнаружили, что если дородовое ультразвуковое исследование головного мозга плода было нормальным, то нормальный ранний нейропсихологический результат был вероятным35. Такие выводы привели к оценке МРТ головного мозга плода для дальнейшей оценки состояния головного мозга плода. МРТ с использованием последовательностей T1 и T2 может быть использована для определения сроков и последствий внутриутробной инфекции.

УЗИ и МРТ следует рассматривать как дополнительные методы визуализации для исследования головного мозга плода36; когда оба метода выполняются в третьем триместре у плода, о котором известно, что он заражен ЦМВ, они обладают 95%-ной чувствительностью для выявления сопутствующих поражений ЦНС. Когда и УЗИ, и МРТ головного мозга плода являются нормальными пренатально, неонатальный исход, как правило, хороший, и то же самое может быть верно для обычного ультразвукового исследования с незначительными результатами на МРТ37. Кэнни и др.38 недавно было обнаружено, что тонкие результаты пренатальной МРТ были связаны с благоприятным прогнозом; МРТ имела высокую отрицательную прогностическую ценность для SNHL и неврологических нарушений, и это было одинаково прогностично на 27 неделе и на 33 неделе беременности.

Совокупная прогностическая ценность нормального ультразвукового исследования и МРТ после 30 недель беременности для бессимптомного новорожденного у плодов, инфицированных ЦМВ после амниоцентеза, составляет в лучшем случае 95%37. Результаты лабораторных исследований плода могут преодолеть этот разрыв в 5%. Важно отметить, что это не указывает на результаты слуха, т.Е. Нормальные результаты дородового УЗИ и МРТ не исключают риск SNHL у этих плодов.

(iii) Лабораторные параметры

Рекомендации

·        Хотя средняя вирусная нагрузка в амниотической жидкости может быть выше у симптоматических, чем у бессимптомных плодов, совпадение между этими двумя группами и его зависимость от технических и временных факторов снижают его прогностическую ценность (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: B).

·        Хотя маркеры крови плода, такие как количество тромбоцитов, бета-2 микроглобулин и CMV IgM, были связаны с прогнозом, дополнительная ценность забора крови плода при прогностическом обследовании этих женщин не является определенной (ПУНКТ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ).

В нескольких исследованиях39-41 изучалась взаимосвязь между вирусной нагрузкой в амниотической жидкости и вероятностью симптомов у плода. Все эти исследования показали, что средняя вирусная нагрузка была выше в амниотической жидкости плодов с симптомами, чем у плодов без симптомов; однако это различие было статистически значимым только в одном исследовании39. Кроме того, некоторые плоды с высокой вирусной нагрузкой на амниотическую жидкость родились бессимптомно, в то время как у других с низкой вирусной нагрузкой на амниотическую жидкость были серьезные нарушения ультразвука40. Некоторые из этих различий между исследованиями могут быть объяснены различиями в используемой методологии или во временном интервале между сероконверсией и амниоцентезом, поскольку есть доказательства того, что вирусная нагрузка в амниотической жидкости изменяется со временем после сероконверсии39, 41.

Исследования генотипов ЦМВ не выявили хорошей корреляции с исходом плода40, 42, 43.

Также был исследован забор крови плода с учетом как специфических для вируса маркеров, так и неспецифических параметров крови плода в качестве возможных прогностических показателей. Было показано, что средняя вирусная нагрузка в крови инфицированных новорожденных значительно выше у новорожденных с симптомами по сравнению с бессимптомными (P = 0,02), и это различие было более заметным при рассмотрении только младенцев с тяжелой симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией44. Тем не менее, существует значительное совпадение вирусной нагрузки между симптомными и бессимптомными новорожденными, поэтому установление дискриминационного ограничения невозможно45. Ревелло и др.46 обнаружили, что антигенемия, виремия и ДНК-нагрузка были выше в крови новорожденных с ультразвуковыми аномалиями по сравнению с теми, у кого их не было, но разница была статистически значимой только для антигенемии.

Несколько авторов предложили различные неспецифические параметры крови новорожденных, включая тромбоцитопению (количество тромбоцитов <100 000 /мм3), уровень аланинаминотрансферазы (> 80 МЕ / мл) и уровень прямого билирубина (> 4 мг / дл), в качестве потенциальных прогностических показателей. Ривера и др.47 обнаружено, что все они были связаны с симптомами при рождении, с коэффициентами вероятности 2,4, 7,1 и 2,8 соответственно. Другое исследование указало на важность тромбоцитопении, обнаружив, что среди новорожденных, инфицированных ЦМВ с симптомами, с нормальной компьютерной томографией (КТ) черепа, у 56% была тромбоцитопения, по сравнению с 86% из тех, у кого были аномальные результаты КТ черепа48. Таким образом, было высказано предположение, что количество тромбоцитов в образце крови плода является независимым прогностическим показателем неонатального исхода и что определенные обстоятельства могут оправдать риск потери плода (порядка 1-2%49), связанный с забором крови плода. Однако эта точка зрения оказалась противоречивой среди клиницистов, и некоторые утверждают, что 1-2%-ный риск потери плода не оправдывает забор крови у плода для определения количества тромбоцитов, что не дает достаточно определенной информации, на которой можно основывать решения.

В целом, забор крови у плода может считаться наиболее ценным в "промежуточной" прогностической группе, т.е. у плода с нецеребральными ультразвуковыми аномалиями или у беременной женщины, которой требуется как можно больше информации о прогнозе, чтобы выбрать один из вариантов лечения. На момент пренатальной диагностики врожденной ЦМВ-инфекции отрицательная прогностическая ценность результатов УЗИ для симптоматической инфекции при рождении или прерывании беременности оценивается в 93%50. Совокупные отрицательные прогностические значения УЗИ и вирусной нагрузки в околоплодных водах, а также параметров УЗИ и крови плода составляют 95% и 100% соответственно. У плодов с нетяжелыми ультразвуковыми признаками положительные прогностические значения только ультразвука и в сочетании с вирусной нагрузкой амниотической жидкости или параметрами крови плода составляют 60%, 78% и 79% соответственно50. Это ставит под сомнение дополнительную ценность маркеров крови плода, полученных с помощью кордоцентеза, по сравнению с маркерами амниотической жидкости, уже полученными во время амниоцентеза, для пренатальной диагностики50.

Обзор прогностической категоризации и проблем

В целом, инфицированные ЦМВ плоды могут быть отнесены к одной из трех прогностических категорий51: (i) бессимптомные плоды; (ii) плоды с легкими или умеренно выраженными симптомами; и (iii) плоды с тяжелыми симптомами.

1.     Бессимптомные плоды определяются как те, у которых отсутствуют ультразвуковые отклонения, нормальная МРТ головного мозга и нормальные биологические параметры, в частности, количество тромбоцитов в крови плода. Прогноз, как правило, благоприятный для этих плодов, но существует остаточный риск SNHL.

2.     Плоды с легкими или умеренно выраженными симптомами определяются как плоды с изолированными биологическими аномалиями (при заборе крови плода), либо без аномалий головного мозга при ультразвуковом исследовании, либо с изолированными аномалиями ультразвука, такими как гиперэхогенный кишечник, умеренная вентрикуломегалия или изолированные кальцификации. В этой группе прогноз неопределенный, и дальнейшее наблюдение (с помощью УЗИ и, возможно, МРТ) может помочь уточнить прогноз.

1.     Терапевтические варианты, такие как противовирусная терапия, в настоящее время оцениваются, но их использование по-прежнему ограничено исследовательскими условиями. Также следует обсудить вариант прерывания беременности.

2.     К плодам с тяжелыми симптомами относятся плоды с тяжелыми церебральными ультразвуковыми аномалиями (например, микроцефалия, вентрикуломегалия, аномалии белого вещества и кавитации, внутримозговые кровоизлияния, задержка развития коры головного мозга), связанные с тромбоцитопенией. Прогноз для этой группы неблагоприятный, и следует провести консультирование относительно варианта прерывания беременности.

Точный пренатальный прогноз ЦМВ-инфекции плода является сложной задачей. Существует потребность в новых и лучших прогностических тестах для плодов с врожденным ЦМВ. Недавнее исследование52 проведенный анализ пептидома в амниотической жидкости 13 новорожденных с симптомами и 13 бессимптомных новорожденных (группа discovery) и в их группе проверки обнаружили, что панель из 34 пептидов имела чувствительность 89%, специфичность 75% и площадь под кривой рабочих характеристик приемника 0,90 для дифференциации девяти сильносимптомы у 12 бессимптомных новорожденных. Этот анализ может представлять собой полезный прогностический индикатор для будущего52.

Лечение ЦМВ-инфекции матери и плода

Рекомендации

·        Из-за отсутствия рандомизированных контролируемых исследований высокие дозы валацикловира при врожденной ЦМВ-инфекции следует назначать только в контексте исследований (ПУНКТ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ).

·        Основываясь на результатах одного рандомизированного контролируемого исследования, введение ЦМВ-специфического гипериммунного глобулина (HIG) при врожденной ЦМВ-инфекции не рекомендуется в рамках клинической помощи и должно назначаться только в контексте исследования (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: B).

Предложение по лечению ЦМВ-инфекции плода представлено на рисунке 459. Антенатальная диагностика ЦМВ-инфекции является сложной задачей, а возможности профилактики и лечения ограничены. Как правило, варианты включают либо консервативное лечение, то есть продолжение беременности с регулярным мониторингом, либо прерывание беременности. Совсем недавно были исследованы медикаментозные методы лечения, направленные на снижение риска передачи, а также вероятности и / или тяжести неонатальной инфекции, включая противовирусные препараты и ЦМВ HIG53-55.

Рисунок 4

Предлагаемое лечение врожденной цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции (адаптировано по Benoist et al.59). +/–, с или без.

Два исследования показали перспективность применения валацикловира при беременности с ЦМВ-инфицированными плодами, но необходимо рандомизированное контролируемое исследование, чтобы подтвердить, следует ли регулярно рекомендовать этот противовирусный препарат для снижения риска симптоматического врожденного заболевания ЦМВ 53, 54. Высокие дозы валацикловира назначались в течение 89 дней беременным женщинам, вынашивающим умеренно инфицированный плод с нетяжелыми ультразвуковыми признаками (аномалии внемозгового ультразвукового исследования и / или легкие ультразвуковые аномалии головного мозга (таблица S2)54). Применение валацикловира было связано со значительно большей долей новорожденных, родившихся бессимптомно (82%) по сравнению с исторической когортой (43%). Это исследование также предоставило обнадеживающие данные о безопасности применения валацикловира во время беременности: клиническая и лабораторная переносимость этого режима высоких доз у матери была превосходной, и никаких побочных эффектов у новорожденных не наблюдалось.

Нигро и соавт.55 сообщили, что терапия ЦМВ HIG была связана со значительно более низким риском врожденной ЦМВ-инфекции, особенно симптоматической инфекции. Недавно в проспективном обсервационном исследовании сообщалось, что после первичной инфекции ЦМВ у матери в первом триместре двухнедельное введение HIG в дозе 200 МЕ / кг предотвращало передачу инфекции от матери к плоду до 20 недель гестации56. К сожалению, потенциальная эффективность HIG не была подтверждена в рандомизированном, плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании фазы II57, который не выявил значительного улучшения риска передачи, уровней вирусспецифических антител, иммунного ответа, опосредованного Т-клетками, вирусной ДНК в крови или клинического исхода при рождении. Учитывая эти противоречивые результаты, HIG в настоящее время не рекомендуется регулярно для лечения женщин с первичной ЦМВ-инфекцией во время беременности. Ожидалось, что исследование, оценивающее HIG во время беременности, завершится в 201858, но это исследование было остановлено из-за бесполезности до завершения.

В настоящее время не существует лицензированной вакцины против ЦМВ. Альтернативной стратегией снижения риска заражения является модификация поведения, направленная на минимизацию прямого контакта со слюной или мочой маленьких детей, которые могут выделять ЦМВ в этих жидкостях. Простые гигиенические меры по снижению риска заражения ЦМВ включают в себя отказ от совместного использования посуды, напитков или пищи с маленькими детьми, отказ от поцелуев маленьких детей непосредственно в губы и мытье рук после контакта с их мочой или слюной.

Врожденный ЦМВ должен быть подтвержден при рождении после антенатального диагноза инфекции матери, даже если диагноз инфекции плода был поставлен с помощью инвазивного отбора проб. У младенцев должен быть взят образец мочи или мазок из слюны для ЦМВ-ПЦР как можно скорее после рождения, и важно собирать образцы в течение 3 недель после рождения, чтобы подтвердить врожденное, а не послеродовое заражение ЦМВ.

ТОКСОПЛАЗМА

В настоящее время подсчитано, что в США около 170 младенцев ежегодно рождаются с врожденным токсоплазмозом; эта цифра значительно снизилась по сравнению с уровнями, о которых сообщалось до 1999 г.. Аналогичным образом, заболеваемость в Европе в последние годы снизилась из-за улучшения уровня гигиены, расширения знаний и отказа от кошачьего туалета и недоваренного мяса, особенно во время беременности. За 5 лет с 2008 по 2012 год было выявлено 33 случая врожденного токсоплазмоза в результате усиленного эпиднадзора в Англии и Уэльсе.

Toxoplasma gondii - это паразит, приобретенный при проглатывании тканевых кист токсоплазмы. Эти кисты могут быть обнаружены в мясе, поэтому беременным женщинам следует следить за тем, чтобы любое мясо, которое они едят, было хорошо приготовлено, и им следует избегать обработанного мяса. Инфекционные ооцисты выделяются кошками и могут загрязнять почву, поэтому беременным женщинам следует тщательно мыть салаты / овощи и тщательно мыть руки, особенно перед едой, когда они имели дело с кошками.

В Великобритании только 10% женщин детородного возраста имеют иммунитет к токсоплазме, а частота материнской инфекции составляет около 2-5 на 1000. Первичная материнская инфекция протекает бессимптомно примерно у двух третей женщин; у остальных наблюдается легкое насморк с недомоганием, субфебрильной температурой, головной болью и лимфаденопатией.

Общий риск врожденного токсоплазмоза после заражения матери колеблется от 20% до 50% без лечения. Как и при большинстве вирусных инфекций во время беременности, риск инфицирования плода увеличивается с возрастом беременности при инфицировании матери (<1% до 4 недель, 4-15% в 13 недель и> 60% в 36 недель). Однако, чем раньше срок беременности при заражении, тем выше риск того, что плод будет поражен (таблица S3).

Основные последствия врожденной токсоплазменной инфекции поражают ЦНС и глаза и обычно включают микроцефалию, гидроцефалию, вентрикуломегалию и хориоретинит. Это может привести к задержке развития, эпилепсии и слепоте. Также могут возникать гепатоспленомегалия, анемия, сыпь, желтуха и пневмонит. Несмотря на то, что у большинства инфицированных младенцев нет клинических признаков инфекции при рождении, до 90% из них будут иметь последствия в более позднем возрасте в 71-73 года.

Диагностика материнской токсоплазмозной инфекции

Рекомендации

·        Диагноз инфекции материнского токсоплазмоза может быть поставлен путем тестирования материнской сыворотки, включая токсоплазмы IgM и IgG. В случае положительного или сомнительного IgM с отрицательными результатами IgG в течение 2 недель должен быть получен новый образец для тестирования на антитела к IgM и IgG. Если результаты остаются неизменными, результат IgM, вероятно, ложноположительный (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

·        В случае неоднозначных результатов для антител IgM или IgG и положительных результатов для другого, новый образец должен быть получен в течение 2 недель. Если результаты остаются неизменными, оба образца следует отправить в эталонную лабораторию токсоплазмоза (ПУНКТ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ).

·        Женщины должны быть проинформированы о том, что результат высокой авидности IgG в течение первых 12-16 недель беременности (в зависимости от используемого набора) по существу исключает инфицирование матери во время индексной беременности (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

·        Врачи должны знать, что лечение спирамицином может задержать созревание антител IgG и, следовательно, привести к более низким титрам авидности, чем у необработанных женщин (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: B).

·        В любом случае неубедительных результатов серологии следует проконсультироваться с опытной референс-лабораторией (ПУНКТ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ).

Интерпретация результатов теста на токсоплазму может быть сложной задачей, поэтому следует проконсультироваться со специалистом-микробиологом. Как и при большинстве инфекций, диагноз основывается на тестировании материнской сыворотки на антитела IgG и IgM, а тестирование на авидность может быть полезным для определения сроков заражения (Агентство по охране здоровья, 200674). IgM является первым антителом, которое увеличивается, достигая своего наивысшего уровня примерно через 1 месяц после заражения и оставаясь относительно стабильным еще около 1 месяца, прежде чем начать снижаться, в то время как IgG достигает своего максимального уровня примерно через 3 месяца после заражения и, при отсутствии лечения, показывает лишь незначительное снижение после этогопункт75. Тестирование на IgM может быть не особенно полезным для определения времени заражения; обычно оно появляется в течение 2 недель после заражения, но может сохраняться в течение 72, 76 лет. IgG также обычно можно обнаружить через 2 недели после воздействия; изменение уровня при повторном тестировании (обычно через 2 недели) может помочь определить сроки заражения. Также следует отметить, что серологические анализы на токсоплазмоз недостаточно стандартизированы и имеют высокие показатели ложноположительных и ложноотрицательных результатов тестов. Поэтому тесты должны проводиться в опытной справочной лаборатории по токсоплазмозу, в которой проводятся специальные подтверждающие тесты, такие как тест на краситель Сабина-Фельдмана или непрямой тест на флуоресцентные антитела. Это особенно актуально для беременных женщин с положительными или сомнительными результатами теста IgM.

Комбинация отрицательных результатов теста IgM и отрицательных результатов теста IgG указывает либо на отсутствие инфекции, либо на недавнюю острую инфекцию без достаточного времени для сероконверсии. Сочетание отрицательных результатов теста IgM и положительных результатов теста IgG указывает на отдаленную инфекцию и отсутствие риска передачи инфекции от плода у иммунокомпетентной женщины. Интерпретация этих результатов в третьем триместре сложнее. В случае положительного или сомнительного IgM с отрицательными результатами IgG, в течение 2 недель следует получить новый образец для тестирования на антитела к IgM и IgG для подтверждающего тестирования в референтной лаборатории. Если результаты остаются неизменными, результат IgM, вероятно, будет ложноположительным. Комбинация положительных результатов теста IgM и положительных результатов теста IgG либо указывает на то, что беременная мать недавно перенесла инфекцию, либо является ложноположительным результатом IgM. Если возможна острая инфекция, анализ сыворотки следует повторить через 2-3 недели, чтобы определить, было ли увеличение антител IgG, соответствующее недавней инфекции. В таблице S4 приведены рекомендации относительно интерпретации результатов анализа сыворотки на токсоплазмоз, выполненных в клинических (не референтных) лабораториях.

Как и в случае с другими вирусными инфекциями, может быть полезно тестирование на авидность IgG80; в целом, высокая авидность связана с первичной инфекцией, возникшей более 4-5 месяцев назад (в зависимости от используемого метода тестирования), в то время как низкая авидность обычно указывает на инфекцию в течение предыдущих 4-5 месяцев. Однако в случае токсоплазмы лечение спирамицином может задержать созревание антител IgG84, и авидность, как правило, ниже, чем ожидалось у пролеченных женщин85, 86.

Диагностика заражения токсоплазмозом плода

Рекомендации

·        Инфекция плода должна быть диагностирована путем обнаружения ДНК токсоплазмы в амниотической жидкости. Амниоцентез следует отложить по крайней мере на 4 недели после заражения матери и выполнить после 18 недель беременности (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: B).

·        Женщины должны быть проинформированы о том, что чувствительность современных молекулярных методов обнаружения ДНК токсоплазмы в амниотической жидкости составляет ≤ 90%; ложноотрицательные результаты могут быть получены при низкой концентрации ДНК (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: B).

Инфекция плода может быть диагностирована путем идентификации ДНК токсоплазмы после ПЦР-анализа амниотической жидкости (полученной с помощью амниоцентеза). Это следует отложить по крайней мере до 4 недель после заражения матери и проводить после 18 недель беременности, когда выработка мочи у плода хорошо налажена. Чувствительность текущих ПЦР-анализов после амниоцентеза составляет ≤ 90%. Ложноотрицательные результаты могут быть связаны с низким уровнем ДНК токсоплазмы в амниотической жидкости. Тем не менее, эти случаи могут иметь лучший прогноз, поскольку низкие титры ДНК были связаны с менее тяжелыми проявлениями у младенца.

Ультразвуковые признаки, указывающие на инфекцию плода, обычно неспецифичны и включают вентрикуломегалию, внутричерепное кровотечение, внутричерепные кальцификации, микроцефалию, асцит, гепатоспленомегалию, FGR и водянку; На рисунке 5 показаны ультразвуковые изображения пораженных плодов. Ограниченные данные указывают на то, что сочетание церебральных эхогенных поражений и вентрикуломегалии связано с неблагоприятным прогнозом (хориоретинит с задержкой развития или без нее), тогда как прогноз эхогенных поражений с нормальными желудочками выглядит лучше (нормальное развитие нервной системы в четырех из пяти случаев)93.

 

Рисунок 5

Типичные результаты УЗИ у плодов с врожденной токсоплазменной инфекцией: (а) тяжелая двусторонняя вентрикуломегалия; (б) эхогенное утолщение стенок желудочков.

Лечение инфекции токсоплазмоза матери и плода

Рекомендации

·        Спирамицин (таблетка по 1 г, принимаемая внутрь три раза в день до конца беременности, при отсутствии подтвержденной вертикальной передачи) следует использовать для предотвращения вертикальной передачи после заражения матери токсоплазмой во время беременности (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

·        Лечение спирамицином следует начинать без промедления (в течение 3 недель) после сероконверсии матери (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: B).

·        Если вертикальная передача подтверждена, инфекцию плода следует лечить спирамицином только в течение 1 недели (по 1 таблетке по 1 г три раза в день), а затем пириметамином (50 мг один раз в день) плюс сульфадиазином (1 г три раза в день) плюс фолиновой кислотой (50 мг еженедельно) на протяжении всей беременности и лечения ребенкаеще на 1 год (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

·        Комбинация пириметамина, сульфадиазина и фолиевой кислоты может быть более эффективной, чем спирамицин, в предотвращении вертикальной передачи инфекции, но для ее применения в клинической практике требуется больше данных (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

·        Последующее ультразвуковое наблюдение должно включать 4 еженедельных обследования плода с уделением особого внимания оценке мозга, зрения и роста (ПУНКТ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ).

·        Женщины должны быть проинформированы о том, что даже при нормальных результатах исследований визуализации плода существует примерно 30%-ный риск долгосрочных последствий, особенно хориоретинита, который иногда приводит к потере зрения (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: B).

Если заражение матери токсоплазмой происходит до 18 недель беременности, лечение спирамицином следует начинать без промедления до амниоцентеза после 18 недель беременности. Наиболее распространенный режим дозирования - 1 г спирамицина перорально три раза в день. Чем раньше после первичной инфекции у матери начинают принимать спирамицин, тем более эффективным он, вероятно, будет в снижении риска инфицирования плода. Тем не менее, нет доказательств того, что пренатальное лечение может значительно снизить риск клинических проявлений (скорректированное отношение шансов 1,11; 95% ДИ 0,61–2,02)94. Примечательно, что, хотя увеличение срока беременности при сероконверсии было связано со снижением риска церебральных поражений, это не повлияло на частоту поражений глаз. Недавно комбинацию пириметамина (50 мг / день, перорально) плюс сульфадиазин (1 г три раза в день, перорально) плюс фолиновая кислота (50 мг еженедельно) сравнивали со спирамицином (1 г три раза в день, перорально) в рандомизированном контролируемом исследовании в контексте профилактики вертикальной передачи. Было обнаружено, что скорость передачи составила 18,5% в комбинированной группе пириметамин + сульфадиазин + фолиновая кислота против 30% в группе спирамицина. Частота церебральных аномалий составила 0/73 в объединенной группе против 6/70 (8,5%) в группе спирамицина. Более того, по-видимому, имелось 3-недельное окно возможностей для начала лечения после сероконверсии матери. У двух женщин из группы пириметамин + сульфадиазин развилась сильная сыпь, которая потребовала госпитализации. Поскольку сульфадиазин может спровоцировать гемолитический криз у лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PDH), тестирование на G6PDH следует рассмотреть до начала лечения.

После 18 недель беременности все же стоит провести амниоцентез в случае известной инфекции матери, чтобы подтвердить или исключить инфекцию плода. Это связано с тем, что в случае подтверждения внутриутробной инфекции схема лечения будет изменена на спирамицин только на 1 неделю (по 1 таблетке три раза в день), а затем на пириметамин (50 мг один раз в день) плюс сульфадиазин (1 г три раза в день) плюс фолиевая кислота (50 мг еженедельно) в течение всего периодабеременность и новорожденный, пролеченный еще 1 год. Если инфекция плода не подтверждена, лечение спирамицином (таблетка по 1 г, принимаемая внутрь три раза в день) следует продолжать до конца беременности.

Послеродовое лечение новорожденных с симптоматическим врожденным токсоплазмозом состоит из введения пириметамина, сульфадиазина и фолиевой кислоты в течение 1 года.

Следует иметь в виду, что существует риск того, что отрицательный результат амниоцентеза может оказаться ложноотрицательным, поэтому показано последовательное ультразвуковое наблюдение за плодом независимо от результатов теста. УЗИ может выявить следующие признаки, указывающие на врожденную токсоплазму: микроцефалия, гидроцефалия, вентрикуломегалия, кальцификации головного мозга, внутричерепное кровотечение, гепатоспленомегалия, FGR, водянка, катаракта или асцит. Когда УЗИ головного мозга в норме, следует рассмотреть возможность МРТ плода, поскольку она обладает большей чувствительностью для выявления тонких аномалий головного мозга. Когда УЗИ плода в норме, и особенно когда МРТ плода также в норме, риск серьезных неонатальных осложнений невелик, но родителям следует сообщить, что даже в этой ситуации сохраняется остаточный риск (примерно 30%) серьезных осложнений, особенно глазных.

ПАРВОВИРУС ЧЕЛОВЕКА B19

Рекомендация

·        Учитывая возможность долгосрочных последствий парвовирусной инфекции с развитием нервной системы, следует рассмотреть возможность проведения церебральной визуализации у плодов с водянкой или тяжелой анемией (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

Парвовирус В19 представляет собой одноцепочечный ДНК-вирус без оболочки из семейства Парвовирусыи единственный представитель семейства, который может вызывать заболевания человека. Также известная как пятая болезнь, это настолько распространенная детская вирусная инфекция, что примерно 60-75% беременных женщин имеют иммунитет. У инфицированных детей наблюдается характерная сыпь на лице и лихорадка, известная как ‘синдром пощечины’. Это часто приводит к эпидемиям в школах, особенно в конце зимы и весной. Он передается воздушно-капельным путем от инфицированных людей, при переливании крови или продуктов крови или при трансплацентарном прохождении98. Частота острой парвовирусной инфекции B19 во время беременности составляет 1-2%97. Случаи часто протекают бессимптомно, хотя продромальные симптомы могут присутствовать после инкубационного периода. В некоторых случаях более выраженные симптомы сыпи (инфекционная эритема) и артралгии присутствуют через 7 дней после продромального заболевания. Инкубационный период составляет 4-14 дней после контакта; женщины остаются заразными в течение 3-10 дней после контакта или до появления сыпи. Наиболее распространенным поводом для тестирования матери на парвовирус В19 во время беременности является сообщение о недавнем воздействии; это также может быть результатом случайного обнаружения, как правило, водянки плода (рисунок 6), на УЗИ. Таблица S5 перечисляет зарегистрированные ультразвуковые аномалии у плодов, инфицированных парвовирусом B19.

Рисунок 6

Типичные результаты УЗИ с гидропией у плодов с врожденным парвовирусом B19: отек кожи и асцит (a); кардиомегалия, перикардиальный выпот и отек кожи (b) и асцит (c).

Когда мать заражается инфекцией, риск вертикальной передачи инфекции плоду колеблется от 25% до 32%. Основным рецептором для парвовируса B19 является глобозид, антиген группы крови P, который обнаруживается в основном в эритроидных предшественниках105, но также и в других тканях, включая миокард и плаценту первого триместра. Парвовирус В19 вызывает анемию плода путем ингибирования эритропоэза, что приводит к апластическому кризу. У здоровых взрослых этот кризис хорошо переносится с минимальной анемией. Однако, по сравнению со взрослыми, плод имеет большую относительную потребность в эритроцитах и большую массу эритроцитов, что связано с быстрым оборотом клеток. Это делает плод особенно уязвимым для любого нарушения эритропоэза, а в результате заражения парвовирусом B19 может возникнуть глубокая анемия. У плода вирус поражает в основном костный мозг, но он также может поражать области экстрамедуллярного кроветворения, такие как печень или селезенка. Анемия плода, а также связанные с ней гепатит, гипоальбуминемия и миокардит могут привести к сердечной недостаточности и последующему водянке плода. Внутриматочное переливание эритроцитов может использоваться для лечения водянки плода, вызванной парвовирусом B19.

Когда плод заражен, нет никаких доказательств того, что парвовирус является тератогенным, но, как упоминалось выше, это может привести к анемии плода. Риск водянки плода низок (4-13%), но, когда это происходит, он несет 50%-ный риск внутриутробной гибелиплода 99,104,108. Водянка возникает в среднем через 3 недели после первичной материнской инфекции, и в 95% случаев развивается к 8-й неделе после материнской инфекции108. Сообщалось о спонтанном разрешении от 1 до 7 недель после постановки диагноза. Стоит отметить, что о тромбоцитопении сообщалось более чем у 95% плодов, которым переливали кровь, с частотой тяжелой тромбоцитопении (<50 × 1019 тромбоцитов/ л) до 46%. Это следует учитывать при выполнении кордоцентеза или внутриматочного переливания. Сообщения о случаях печеночной недостаточности новорожденных, миокардите, трансфузионно-зависимой анемии и аномалиях ЦНС были сообщения. По общему мнению, сам парвовирус B19 при отсутствии водянки или значительной анемии плода не вызывает долговременной неврологической инвалидности, но тяжелая анемия и водянка плода могут быть независимыми факторами риска долгосрочных неврологических осложнений. Поэтому специалисты по фетальной медицине должны рассмотреть возможность проведения томографии головного мозга у плодов или новорожденных, у которых была водянка или тяжелая анемия. Кроме того, миокардит, вызванный парвовирусом B19, может привести к тяжелой дилатационной кардиомиопатии и может даже потребовать пересадки сердца.

Диагностика материнской парвовирусной инфекции B19

Рекомендации

·        Беременные женщины, которые имели контакт с инфицированным человеком, у которых есть наводящая на размышления сыпь или у которых есть отек плода, должны пройти тестирование на специфические для парвовируса B19 антитела IgM и IgG (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: B).

·        Поскольку IgM может быть ложноотрицательным, особенно у бессимптомных пациентов, IgM-отрицательный результат у женщины с сильным подозрением на парвовирусную инфекцию B19 должен быть дополнен молекулярными методами (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

Беременные женщины, у которых появляется сыпь, указывающая на парвовирусную инфекцию B19, или которые имели контакт с инфицированным человеком, должны пройти тестирование на специфические для парвовируса B19 антитела IgM и IgG (рисунок S1). Если серологический анализ положительный (как IgM, так и IgG), полезно, если можно протестировать другой образец сыворотки, взятый до очевидной инфекции (например, из образца крови, взятого при бронировании беременности); если этот результат отрицательный, диагноз может быть подтвержден и время заражения оценено. Женщины с положительным IgM, независимо от статуса IgG, должны находиться под наблюдением на предмет потенциальной внутриутробной инфекции. Отрицательный IgM с положительным IgG указывает на предыдущее воздействие и иммунитет, и эти женщины не подвержены риску трансплацентарной передачи. Те, у кого отрицательные IgM и IgG, восприимчивы, и серологическое тестирование следует повторить через 4 недели. Если повторное тестирование показывает положительный IgM или IgG, эти беременности следует контролировать на предмет потенциальной инфекции плода.

Сообщалось о высоких (20-40%) показателях ложноотрицательных результатов IgM, особенно на ранних бессимптомных стадиях, когда вирусная нагрузка высока и вирусные частицы образуют комплексы со специфическими к парвовирусу B19 антителами. Клинические последствия использования только IgM заключаются в том, что некоторые отечные плоды с ложноотрицательным IgM могут получить отсроченное внутриматочное переливание крови или вообще не получить его. Поэтому, в случае сильного подозрения на парвовирусную инфекцию B19 с отрицательными результатами IgM, оценка должна быть дополнена методами обнаружения ДНК, такими как ПЦР, путем определения авидности IgG или амниоцентеза для выявления вирусной ДНК.

Диагностика внутриутробной парвовирусной инфекции B19

Рекомендация

·        Хотя вирусная ДНК может быть обнаружена в амниотической жидкости и крови инфицированных плодов, инвазивное тестирование не показано, если только кордоцентез не выполняется в любом случае при тяжелой анемии плода (ПУНКТ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ).

Инфекцию плода можно диагностировать только с помощью инвазивного тестирования, обычно амниоцентеза и иногда кордоцентеза для получения крови плода. Амниотическую жидкость или кровь плода можно проанализировать на наличие ДНК парвовируса с помощью ПЦР. Сообщается, что качественный ПЦР-анализ имеет чувствительность до 100%122. Однако, как правило, инвазивное тестирование не показано, если только на УЗИ 125-127 не диагностирована тяжелая анемия плода, учитывая вероятность сопутствующей тромбоцитопении99,110,111.

Лечение парвовирусной инфекции B19 у матери и плода

Рекомендации

·        Последовательный ультразвуковой мониторинг следует начинать через 4 недели после заражения или сероконверсии и проводить каждые 1-2 недели после этого до 12 недель после заражения (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: B).

·        Последовательные ультразвуковые исследования с целью выявления признаков асцита, кардиомегалии, водянки плода и повышенного MCA-PSV следует проводить каждые 1-2 недели в течение 8-12 недель после воздействия (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

·        Показания доплера MCA не должны проводиться во время или сразу после периода внутриутробной активности плода (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

·        Забор крови у плода с подготовкой к внутриматочному переливанию крови показан, когда MCA-PSV> 1,5 МеС. Или когда есть асцит или водянка плода (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: B).

·        Что касается прогноза, родители должны быть проинформированы о том, что риск перинатальной смерти составляет примерно 30% для инфицированных плодов с водянкой против 6% для плодов без водянки. Долгосрочный результат у выживших плодов, как правило, хороший, с 10%-ным риском нарушений развития нервной системы у плодов с водянкой (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

Наличие водянки плода является четким признаком анемии плода в контексте парвовирусной инфекции B19. Водянка плода в этом контексте проходит спонтанно примерно в трети случаев. Альтернативным методом, обычно используемым для диагностики умеренной или тяжелой анемии плода, является измерение пиковой систолической скорости (PSV) средней мозговой артерии (MCA); было показано, что MCA-PSV> 1,5 кратного медианы (МоМ) может предсказать тяжелую анемию плода при подтвержденной парвовирусной инфекции B19 с чувствительностью 94% и специфичность 93%. Последовательный ультразвуковой мониторинг с целью выявления признаков асцита, кардиомегалии, водянки плода или повышенного MCA-PSV следует начинать через 4 недели после контакта / заражения матери и проводить каждые 1-2 недели в течение 8-12 недель после контакта / заражения. Если обнаружена тяжелая анемия плода, может быть проведен кордоцентез для подтверждения инфекции плода с помощью ПЦР-анализа крови плода, как описано выше.

При отсутствии ультразвуковых данных о последствиях для плода к 8-12 неделям после заражения неблагоприятный исход, связанный с парвовирусной инфекцией B19, крайне маловероятен. В то время как ультразвуковой мониторинг фокусируется на анемии и водянке плода, гибель плода может произойти без признаков водянки плода.

Первая большая серия исследований, в которых изучалась эффективность MCA-PSV в прогнозировании умеренной или тяжелой анемии плода, показала чрезвычайно высокую чувствительность и специфичность как в условиях аллоиммунизации (100% и 88% соответственно), так и в условиях парвовирусной инфекции (94% и 93% соответственно). Последовало несколько публикаций, сообщающих о схожих показателях, а мета-анализ 2019 года сообщил о чувствительности 79% и специфичности 73% для прогнозирования умеренной / тяжелой анемии плода (любой причины) при использовании 1,5 МоМ в качестве порогового значения для MCA-PSV.

MCA-PSV легко измеряется, если угол между ультразвуковым лучом и направлением кровотока близок к 0 °, тем самым сохраняя точность измерения скорости. Однако измерение MCA-PSV не выявляет все случаи анемии плода: оно может не изменяться в случаях легкой анемии; оно может не увеличиваться в случаях тяжелой анемии, при которой концентрация гемоглобина падает ниже 3 г / дл; и частота ложноположительных результатов увеличивается после 35 недель беременности134.

Рисунок S2 иллюстрирует шаги, необходимые для доплеровской оценки MCA, чтобы гарантировать, что внутри- и межнаблюдательные вариации как можно ниже. Оператор должен знать о возможных подводных камнях, включая нормальные варианты MCA, такие как двойная MCA и коллатерали MCA (лентикулостриатные артерии). Показания доплера следует получать при отсутствии дыхания плода и ни во время, ни сразу после периода движения / активности плода. На поздних сроках беременности на измерения допплерометрии MCA также могут влиять ускорения или замедления сердечного ритма плода или после сокращений матки.

Забор крови у плода показан, когда MCA-PSV> 1,5 МоМ, или когда есть асцит или водянка плода. Когда анемия плода подтверждается анализом крови плода, может быть показано внутриматочное переливание крови. Это снижает риск внутриутробной гибели плода (отношение шансов 0,14; 95% ДИ 0,02–0,96) Переливание крови плода может вернуть гемоглобин плода к нормальному уровню, тем самым помогая в устранении сердечной недостаточности и водянки. Кроме того, переливаются зрелые эритроциты, которые менее восприимчивы к влиянию парвовируса и, следовательно, могут сохраняться в течение нормального периода полураспада эритроцитов, составляющего 120 дней. Метаанализ обсервационных исследований показал, что внутриматочное переливание крови привело к разрешению водянки у 55% пораженных плодов, тогда как разрешение анемии при последующих сканированиях было зарегистрировано у всех плодов без водянки. Наконец, перелитая кровь, если она взята у донора, серопозитивного на парвовирус IgG, может придать плоду некоторый пассивный иммунитет.

Распространенным местом для переливания является введение пуповины в плаценту; другие варианты включают внутрипеченочные пупочные вены или желудочки сердца. Неводным плодам обычно требуется только одно переливание, тогда как 36% водородных плодов потребуется два или более переливаний. Риск гибели плода зависит от наличия водянки (29% при отеке против 5,5% у плодов без отека) и срока беременности при переливании (самый высокий риск до 20 недель)140. На более поздних сроках беременности может быть предпочтительнее родить ребенка раньше и перелить новорожденному. Водянка плода обычно проходит в течение 6 недель после внутриматочного переливания крови. Асцит может сохраняться в течение нескольких недель; это не следует рассматривать как неудачное лечение. Другие врожденные инфекции, которые могут вызвать анемию плода, включают ЦМВ, сифилис и токсоплазмоз. Однако в этих случаях анемия, как правило, недостаточно тяжелая, чтобы вызвать водянку плода.

В целом, риск перинатальной смерти составляет 30% для плодов с водянкой против 6% для плодов без водянки. Данные, касающиеся отдаленных исходов инфицированных плодов, ограничены, но, по-видимому, риск аномального развития нервной системы низок (примерно 10%) у гидропических и незначителен у негидропических плодов.

КРАСНУХА

Широкое внедрение иммунизации против краснухи привело к ликвидации краснухи и синдрома врожденной краснухи в регионе Северной и Южной Америки Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2015 году, и 33 из 53 (62%) стран Европейского региона в настоящее время также ликвидировали их. Распространение вакцинации продолжает расти на международном уровне, и к декабрю 2016 года 152 из 194 (78%) стран мира использовали вакцину. В Великобритании рутинное тестирование на иммунитет к краснухе при посещении для записи на беременность недавно было прекращено, потому что риск заражения краснухой во время беременности в настоящее время настолько низок; программа вакцинации привела к высокому уровню коллективного иммунитета в обществе (98-99% женщин детородного возраста имеют иммунитет).

Инкубационный период краснухи составляет 14-21 день, и люди заразны от 7 дней до и до 10 дней после появления сыпи. У взрослых, включая беременных женщин, инфекция краснухи, как правило, протекает в легкой форме; она может протекать бессимптомно или состоять из легкого общего недомогания, головной боли, симптомов, похожих на простуду, и лимфаденопатии. Обычно за этим следует сыпь при краснухе, которая является диффузной, мелкой и пятнисто-папулезной.

В отличие от большинства вирусных инфекций во время беременности, риск инфицирования плода снижается с увеличением срока беременности при инфицировании матери; он составляет около 90% до 12 недель беременности, 55% с 12 по 16 недели и 45% после 16 недель. Однако, как и в случае с другими вирусными инфекциями, риск заражения плода (т. е. риск развития врожденных дефектов) является наибольшим, когда заражение происходит на ранних сроках беременности: он составляет 97%, когда заражение происходит до 12 недель и 20%, когда оно составляет от 12 до 16 недель, в то время как заражение от 16 до 20 недель связано с минимальным риском глухоты только. Риск поражения плода в результате первичной материнской инфекции после 20 недель беременности очень мал. Сообщалось о повторном заражении, но риск для плода в этой ситуации невелик (<5%).

Диагностика инфекции краснухи у матери

Рекомендация

·        Клиницисты должны знать о высокой (15-50%) частоте ложноположительных результатов на IgM краснухи и интерпретировать результаты в клиническом контексте (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

Инфекция краснухи у матери диагностируется путем тестирования на уровни IgM и IgG в сыворотке крови. Специфичный для краснухи IgG обычно присутствует в течение недели после появления сыпи. Уровни IgM повышаются рано, но анализы IgM имеют 15-50% ложноположительных результатов, что может быть связано с перекрестной реактивностью с другими вирусами, длительной персистенцией после вакцинации или даже наличием аутоантител. Таким образом, диагноз острой инфекции краснухи не должен основываться только на положительном тесте на IgM, но также должен учитывать историю соответствующего воздействия, развитие сыпи, историю вакцинации и результаты предыдущего тестирования на краснуху. Подобно другим вирусным тестам, авидность IgG на краснуху может помочь определить сроки заражения; высокая авидность обычно указывает на то, что инфекция произошла более чем на 3 месяца раньше, в то время как антитела с низкой авидностью обычно связаны с инфекцией в течение предыдущих 3 месяцев.

Диагностика инфекции краснухи у плода

Рекомендации

·        Когда первичная инфекция возникает до 12 недель беременности, учитывая риск инфицирования плода и риск развития серьезных аномалий у инфицированного плода, может быть рассмотрено прерывание беременности даже без инвазивного тестирования (ПУНКТ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ).

·        Амниоцентез, выполненный в течение 6 недель после первичной материнской инфекции, несет риск ложноотрицательного результата; поэтому отрицательный результат в этих обстоятельствах может оправдать последующее повторное инвазивное тестирование (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: D).

Врожденная инфекция краснухой может иметь серьезные последствия для плода. Синдром врожденной краснухи включает потерю слуха, неспособность к обучению, пороки развития сердца и дефекты зрения. Как упоминалось ранее, риск аномалий развития плода наиболее высок, когда заражение происходит до 16 недель беременности. Плод также может быть поражен FGR, гепатомегалией, спленомегалией, желтухой, тромбоцитопенической пурпурой, анемией и сыпью. Некоторые последствия могут проявиться позже после рождения; к ним относятся поздняя глухота, дефекты зрения, задержка развития нервной системы и эндокринопатии.

Инфицирование плода может быть подтверждено амниоцентезом. Обычно это откладывается до 18-20 недель беременности, когда устанавливается мочеиспускание плода. Когда первичное заражение происходит до 12 недель беременности, учитывая риск инфицирования плода и риск развития у инфицированного плода серьезных отклонений, разумно рассмотреть вопрос о прерывании беременности, когда это необходимо, даже без инвазивного тестирования. В результате инвазивное тестирование обычно проводится при первичных материнских инфекциях, возникающих между 12 и 16 неделями беременности, риск заражения плода после этого времени невелик.

Вирусную нуклеиновую кислоту можно обнаружить в амниотической жидкости с помощью ПЦР; этот тест обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Амниоцентез, выполненный в течение 6 недель после первичной материнской инфекции, несет риск ложноотрицательногорезультата 152, поэтому отрицательный результат в этих обстоятельствах может оправдать повторное инвазивное тестирование позже.

ВИРУС ВЕТРЯНОЙ ОСПЫ (VZV)

VZV - это ДНК-вирус семейства герпесвирусов, который очень заразен. Он передается воздушно-капельным путем и при непосредственном личном контакте с пузырьковой жидкостью или косвенно через фомитов. Более 90% беременных женщин уже имеют иммунитет к VZV, поскольку ранее уже имели инфекцию, обычно в детстве. Это означает, что первичное инфицирование во время беременности происходит только в 3 случаях на 1000 беременностей123. Ветряная оспа (ветряная оспа) имеет характерную сыпь, которая вначале пятнисто-папулезная, затем становится везикулярной; везикулы впоследствии покрываются коркой, а затем полностью заживают. Сыпь обычно сопровождается лихорадкой и недомоганием. Инкубационный период составляет 7-21 день, но пациенты заразны за 48 часов до появления сыпи, пока пузырьки не покроются коркой более153. Материнская VZVинченная инфекция во время беременности может быть серьезной, со значительной заболеваемостью, включая ветряную пневмонию и, возможно, материнскую смерть. Это также связано с риском перинатальной смертности и заболеваемости.

Диагностика материнской VZVинченной инфекции

Рекомендации

·        Беременных женщин, не имеющих иммунитета, следует рассматривать как группу высокого риска заражения VZV, если они подвергаются значительному контакту (лицом к лицу в течение 5 мин или в одной комнате в течение 15 мин и более) с инфекционным пациентом (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: D).

·        Для целей консультирования оценка риска развития синдрома врожденной ветряной оспы составляет 0,5%, если материнская инфекция была в первые 13 недель беременности, и 2% для инфекций между 13 и 20 неделями. После этого момента риск развития синдрома врожденной ветряной оспы минимален; однако существует 25%-ный риск клинической неонатальной ветряной оспы, если заражение происходит через 36 недель (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: D).

·        Беременные женщины, у которых во время беременности развивается опоясывающий лишай (опоясывающий лишай, вызываемый тем же вирусом), должны быть уверены, что он не был связан с внутриутробным или перинатальным ущербом (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: D).

Диагноз VZV основывается на клинических данных о ветряной оспе в виде классической зудящей везикулярной сыпи, поэтому лабораторное тестирование обычно не требуется. Серологическое тестирование матери на VZV во время беременности обычно проводится после контакта с известным случаем ветряной оспы. Риск заражения связан со значительным контактом (лицом к лицу в течение 5 минут или в одной комнате в течение 15 минут или более), хотя, если женщина ранее болела ветряной оспой, можно предположить, что у нее иммунитет (потому что сыпь такая характерная), а серологическое тестирование - нет. очень важно. Если она не предоставит такой анамнез, тестирование на VZV IgG может продемонстрировать иммунитет или что-то иное; у значительной части женщин, у которых нет какой-либо известной истории заражения ветряной оспой, при тестировании окажется иммунитет. Возможно, удастся протестировать резервный образец крови, который часто хранится в вирусологической лаборатории до конца беременности.

Риск в случае врожденной VZVинченной инфекции заключается в развитии синдрома ветряной оспы плода. Это происходит не во время начальной внутриутробной инфекции плода, а при реактивации вируса внутриутробно на более поздней стадии. Хотя абсолютные цифры довольно малы, риск развития синдрома ветряной оспы у плода может составлять примерно 0,5% при инфицировании матери до 13 недель и 2% при инфицировании между 13 и 20 неделями. Риск выкидыша, по-видимому, не увеличивается, если ветряная оспа возникает в первом триместре. Если заражение матери происходит между 20 и 36 неделями беременности, по-видимому, нет никакого риска развития синдрома ветряной оспы у плода. Заражение матери через 36 недель связано с 50%-ной частотой инфицирования плода и 25%-ной клинической частотой ветряной оспы у новорожденных.

Опоясывающий герпес матери (опоясывающий лишай, вызываемый тем же вирусом) не несет никакого риска для плода.

Диагностика внутриутробной VZVинченной инфекции

Синдром ветряной оспы плода может включать любой из следующих признаков: многоводие (из-за снижения двигательной активности или атрезии пищеварительного тракта), дефекты конечностей и рубцевание кожи (из-за опоясывающего герпеса плода), кальциноз мягких тканей и повреждение глаз и ЦНС156-160. Неврологические дефекты включают атрофию коры головного мозга, микроцефалию, парез конечностей, атрофию спинного мозга, энцефалит, судороги и синдром Хорнера. Примерно у половины плодов / младенцев глаза будут поражены микрофтальмией, хориоретинитом, катарактой или атрофией зрительного нерва (рисунок S3) и дефекты конечностей присутствуют примерно в половине случаев. При ультразвуковом исследовании может быть диагностирован FGR, и может возникнуть задержка развития156-159.

Инфицирование плода может быть подтверждено амниоцентезом; ПЦР может быть использована для выявления ДНК VZV. Как всегда, диагноз внутриутробной инфекции (т.е. подтвержденный положительным ПЦР-анализом после амниоцентеза) не подтверждает, что плод будет поражен синдромом ветряной оспы. Одно исследование161 из девяти женщин, перенесших первичную VZV-инфекцию до 24 недель беременности и перенесших последующий амниоцентез с положительными результатами на вирус, было обнаружено, что, в то время как у четырех были пораженные плоды, пять младенцев, по-видимому, не были затронуты. Также стоит отметить, что отрицательный результат после амниоцентеза не исключает полностью возможность развития синдрома ветряной оспы у плода.

Лечение VZVинченной инфекции матери и плода

Рекомендации

·        После заражения матери в первые 20 недель беременности серийные ультразвуковые исследования следует проводить начиная с 5 недель после первоначального заражения или с 16 недель беременности, в зависимости от того, что наступит раньше (ПУНКТ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ).

·        После воздействия VZV беременным женщинам, не имеющим иммунитета, следует предлагать иммуноглобулин против ветряной оспы (VZIG) в течение 10 дней после воздействия. Пероральный ацикловир также может рассматриваться в качестве постконтактной профилактики через 7 дней после воздействия (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: D).

·        Пероральный ацикловир следует предлагать беременным женщинам с ветряной оспой в течение 24 ч после появления сыпи (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

·        Вариант прерывания беременности следует рассматривать в случае пренатальной диагностики синдрома ветряной оспы плода после инфицирования матери в первые 20 недель беременности (ПУНКТ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ).

Ультразвуковые признаки, типичные для синдрома ветряной оспы, включают микроцефалию, гидроцефалию, дефекты конечностей, FGR и кальцификацию мягких тканей161. У подавляющего большинства плодов, у которых развивается синдром ветряной оспы, эти аномалии могут быть диагностированы через ≥ 5 недель после первоначальной материнской инфекции. Это говорит о том, что серийное ультразвуковое сканирование следует начинать с 5 недель после первоначального заражения матери или с 16 недель беременности, в зависимости от того, что наступит раньше.

Матери давали VZIG и / или ацикловир в попытке снизить риск или тяжесть синдрома ветряной оспы у плода, хотя нет убедительных доказательств того, что они полезны. Прием VZIG следует начинать через 10 дней после воздействия, а пероральный прием ацикловира - через 7 дней после воздействия. Пероральный ацикловир, по-видимому, безопасен. Его также следует предлагать, если у матери развиваются поражения, и было показано, что оно сокращает как продолжительность образования новых поражений, так и общее количество новых поражений, а также улучшает конституциональные симптомы, если оно началось в течение 24 часов после появления сыпи.

Когда материнская инфекция VZV подтверждается до 20 недель беременности, а синдром ветряной оспы плода впоследствии выявляется при ультразвуковом сканировании, существует высокая вероятность тяжелого поражения ребенка; в этой ситуации предложение о прерывании беременности следует рассматривать там, где это уместно. Когда экспертное ультразвуковое исследование плода подтверждает, что явных аномалий у плода нет, риск неонатальных осложнений очень мал.

ВИРУС ЗИКА (ZIKV)

ZIKV - это флавивирус, который обычно передается комарами Aedes, но он также может передаваться от человека к человеку при половом контакте. Безопасная и эффективная вакцина против ЗИКВ вряд ли будет доступна в течение нескольких лет. Во время эпидемии 2015-2016 годов ВОЗ рекомендовала беременным женщинам избегать поездок в районы, пораженные вирусом ЗИКВ, и что как мужчины, так и женщины, возвращающиеся из этих районов, должны практиковать безопасный секс или воздержание в течение 6 месяцев после их возвращения, независимо от того, были ли у них симптомы или нет173. В настоящее время заболевание считается эндемичным, и поездки в страны, где вирус все еще присутствует, разрешены с некоторыми ограничениями.

Диагностика материнской инфекции ZIKV

Рекомендации

·        Беременных женщин следует регулярно спрашивать об их истории путешествий (ПУНКТ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ).

·        Беременные женщины с наводящими на размышления симптомами и историей недавних поездок в районы с высоким или умеренным риском заражения вирусом ЗИКВ или сексуального контакта с человеком, возвращающимся из пораженного района, должны быть обследованы на наличие вируса ЗИКВ (ПУНКТ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ).

·        Первичным тестом на ЗИКВ-инфекцию является ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени (rRT-PCR) сыворотки и мочи (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

До 80% людей, инфицированных ЗИКВ, могут иметь минимальные симптомы или вообще не иметь симптомов. У 20%, у которых есть симптомы, это обычно легкое самоограничивающееся заболевание с легкой лихорадкой, кожной сыпью, конъюнктивитом, мышечными и суставными болями, недомоганием и головной болью. ZIKV также связан с развитием синдрома Гийена Барре. ЗИКВ, по-видимому, не влияет на беременных женщин иначе, чем на население в целом. Считается, что инкубационный период составляет от 3 до 12 дней. Любая беременная женщина с этими симптомами и с историей недавних поездок в район с высоким или умеренным риском заражения ЗИКВ или с историей сексуальных контактов с человеком, возвращающимся из пораженного района, должна быть обследована на ЗИКВ. Беременных женщин следует регулярно расспрашивать об истории их путешествий.

Первичным тестом на ЗИКВ-инфекцию является ЗПТ-ПЦР сыворотки и мочи. Тестирование на антитела можно проводить один раз, когда с момента появления симптомов прошло более недели. Серологические тесты на вирус ЗИКВ склонны к ложноположительным результатам из-за перекрестной реактивности с другими флавивирусами, такими как денге (который передается тем же переносчиком и которому подвержены многие из населения, зараженного вирусом ЗИКВ). Для пациентов с отрицательными результатами, прежде чем можно будет с уверенностью исключить заражение вирусом ЗИКВ, может быть рекомендовано повторное тестирование через несколько недель после последнего возможного воздействия180.

Диагностика внутриутробной инфекции ZIKV

Рекомендации

·        Базовое ультразвуковое исследование плода должно быть выполнено после потенциального воздействия ZIKV на мать, с направлением к специалисту по ультразвуковому исследованию или фетальной медицине в случае соответствующих особенностей (ПУНКТ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ).

·        Если исходное сканирование в норме, можно рассмотреть возможность повторного сканирования в третьем триместре (ПУНКТ ХОРОШЕЙ ПРАКТИКИ).

·        У плодов матерей с сыпью в третьем триместре беременности и нормальной окружностью головы (HC) все еще могут быть основные аномалии головного мозга, и их следует обследовать до конца беременности и после рождения (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

·        Беременные женщины с инфекцией ЗИКВ должны быть проинформированы о том, что риск врожденной инвалидности выше при более раннем заражении и может не зависеть от наличия или отсутствия симптомов у матери (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

Базовое ультразвуковое исследование плода следует проводить после потенциального воздействия ZIKV на мать, с направлением к специалисту по фетальной медицине, если есть какие-либо признаки, касающиеся 181-183. У женщин с отрицательным результатом теста на ЗИКВ, но аномалиями развития плода, такими как микроцефалия и внутримозговые кальцификации при ультразвуковом исследовании, следует учитывать другие врожденные инфекции, включая ЦМВ, токсоплазмоз и краснуху, которые могут сопровождаться аналогичными результатами.

Потенциально уязвимые беременные женщины без каких-либо зарегистрированных симптомов должны пройти ультразвуковое исследование для определения роста и анатомии плода. Если это ненормально, рекомендуется направление к специалисту по фетальной медицине. Если исходное сканирование в норме, можно рассмотреть возможность повторного сканирования в третьем триместре. В этих случаях не рекомендуется проводить серологическое тестирование 181.

Систематический обзор 72 исследований показал, что в настоящее время имеется достаточно доказательств для подтверждения того, что ЗИКВ является причиной врожденной аномалии мозга 177. Врожденная инфекция ZIKV может привести к микроцефалии, а также к черепно–лицевой диспропорции, специфическим аномалиям головного мозга и неврологическим симптомам (таблица S6)182,184-190. Недавно термин "врожденный синдром Зика" (CZS) использовался для описания спектра аномалий, связанных с инфицированием матери вирусом ЗИКА во время беременности182, 184-191. Младенцы с подтвержденной инфекцией ZIKV, рожденные с нормальным HC, могут все еще иметь основные аномалии головного мозга 192, 193 Эти знания имеют важное значение для консультирования и неонатального скрининга.

Риск ЧЗС после заражения во время беременности и связан ли этот риск с гестационным возрастом на момент заражения, остаются неясными. В одном ретроспективном исследовании риск микроцефалии, вызванной вирусом ЗИКВ, оценивался в 95 случаев на 10 000 женщин, инфицированных в первом триместре (по сравнению с фоновым показателем в два случая микроцефалии на 10 000 новорожденных); однако это было основано только на восьми случаях 194. Проспективное когортное исследование с коротким наблюдением за беременностями во время недавней вспышки в Бразилии показало, что среди живорожденных детей женщин, инфицированных ЗИКВ, 55% инфицированных в первом триместре имели неблагоприятный исход, 52% - во втором триместре и 29% - в третьем триместре184. Предварительный анализ данных из Американского реестра беременных, вызванных вирусом Зика, показал, что среди 442 завершенных беременностей с лабораторными признаками возможной недавней инфекции, вызванной вирусом ЗИКА, у 6% плодов или младенцев была врожденная аномалия, связанная с вирусом ЗИКА. Этот показатель варьировался от 11% для инфекций в течение первого триместра или в период периконцепции до 0% для заражения исключительно во втором или третьем триместре. Интересно, что частота врожденных аномалий была очень схожей у симптоматических (6%; 95% ДИ, 3-11%) и бессимптомных (6%; 95% ДИ, 4-9%) женщин195. Сопоставимые показатели в 5% среди матерей с симптомами и 4% среди матерей с симптомами были впоследствии зарегистрированы в более крупном исследовании, проведенном на территориях США196. В большом когортном исследовании, в котором участвовала 301 беременная женщина с лабораторно подтвержденной инфекцией, вызванной вирусом ЗИКВ, из Французской Гайаны, поражение ЦНС плода было выше в инфицированной группе, чем в контрольной группе (9,0% против 4,3%; ОР 2,11 (95% ДИ 1,18–4,13))197; в последующей статье авторы обнаружили, что в случаях известной инфекции ZIKV у матери примерно четверть плодов инфицируется при рождении, из которых треть будет иметь серьезные осложнения при рождении или подвергнется потере плода198.

Диагностика CZS

Рекомендации

·        Микроцефалию следует диагностировать, когда HC измеряет ≥ 2 SD ниже среднего, хотя HC ≥ 3 SD ниже среднего ассоциируется с более высоким риском аномалий головного мозга (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: D).

·        HC не следует использовать для определения срока беременности при беременностях, при которых имело место воздействие ZIKV (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

·        После воздействия ZIKV на мать следует провести оценку анатомии плода (включая внутримозговые аномалии) и биометрию (СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИИ: C).

·        Любая беременность с признаками CZS должна лечиться в центре фетальной медицины, имеющем опыт диагностики инфекций плода (ПУНКТ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ).

·        Аномалии, описанные в табл. S6, обычно диагностируются на УЗИ; при сомнениях в результатах УЗИ врач может рассмотреть возможность проведения МРТ плода (если это возможно).

·        Амниоцентез не следует проводить для выявления ЗИКВ до истечения 20 недель беременности (ПУНКТ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ).

Инфекция ZIKV, по-видимому, вызывает характерную картину аномалий головного мозга, которая отличается от тех, которые наблюдаются в случаях тяжелой ЦМВ-инфекции; однако многое еще неизвестно. Основой диагностики является ультразвуковое исследование плода. Микроцефалия определяется как размер головы, который меньше, чем ожидалось, но его почти никогда не обнаружат при обычной визуализации головного мозга. Опора только на измерение HC с различиями в интерпретации этого определения привела к завышению числа случаев заболевания в Бразилии, особенно на ранних стадиях эпидемии. Микроцефалию следует подозревать, когда HC ≥ 2 SD ниже среднего, хотя корреляция с аномалиями головного мозга выше, когда HC ≥ 3 SD ниже среднего173, 199. HC не следует использовать для определения срока беременности при беременностях, при которых имело место воздействие ZIKV183 Микроцефалия сама по себе не является болезнью и имеет много различных причин. Однако его присутствие в контексте инфекции ZIKV должно вызывать подозрение на лежащую в основе патологию. Помимо биометрии, следует провести оценку анатомии плода, включая внутримозговые аномалии. Любая беременность с признаками ЧЗС должна лечиться в центре фетальной медицины, имеющем опыт лечения внутриутробных инфекций. Отклонения, описанные в таблице S6 обычно диагностируются на УЗИ; когда есть сомнения относительно результатов УЗИ, врачи могут рассмотреть возможность проведения МРТ плода, если таковая имеется. Следует также учитывать риски и преимущества амниоцентеза для тестирования на ЗИКВ методом ЗПТ-ПЦР. Корреляция положительного результата ПЦР при амниоцентезе с аномалиями развития плода остается неясной, и в первую очередь следует обратиться за консультацией к специалисту-вирусологу. Амниоцентез не следует проводить для выявления ZIKV до истечения 20 недель беременности, так как мочеиспускание плода не установлено до этой стадии, а моча плода является источником ZIKV в амниотической жидкости173, 181, 183, 200.

Ведение беременностей с помощью CZS

Рекомендации

·        Беременные, перенесшие ЗИКВ, должны лечиться в отделении УЗИ или фетальной медицины с помощью серийных ультразвуковых сканирований и при наличии дополнительных лабораторных исследований (ПУНКТ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ).

·        При необходимости следует обсудить вариант прерывания беременности.

·        Клиницисты должны признать ограниченность существующих знаний о прогнозе ЧЦЗ. После тщательной последующей оценки изображений с нормальными результатами, риск развития CZS, по-видимому, низок (ТОЧКА НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ).

·        Женщины, которые продолжают беременность с подозрением на ЧЦЗ, должны получить помощь от многопрофильной команды, включающей специалистов по фетальной медицине, неонатологов и радиологов, в зависимости от обстоятельств. После рождения рекомендуется наблюдение по крайней мере до 12-месячного возраста (ПУНКТ ХОРОШЕЙ ПРАКТИКИ).

Эти беременности следует вести в отделении УЗИ или фетальной медицины с последовательным ультразвуковым сканированием и возможностью дальнейшего лабораторного тестирования. Другие причины микроцефалии и аномалий головного мозга должны быть рассмотрены и исключены соответствующим образом. Женщин следует консультировать на индивидуальной основе, и при необходимости следует обсудить вариант прерывания беременности. Клиницисты должны признать ограниченность существующих знаний о прогнозе ЧЦЗ. После тщательной последующей оценки изображений с нормальными результатами риск развития ЧЗ, по-видимому, низкий198. При других врожденных вирусных инфекциях, таких как ЦМВ и токсоплазмоз, которые могут вызывать аналогичные аномалии головного мозга, наличие микроцефалии предполагает плохой прогноз, в то время как нормальные результаты УЗИ предполагают хороший прогноз35,92,173. Однако это может быть не совсем верно для ZIKV, при котором аномалии головного мозга были обнаружены у младенцев с нормальным HC192, 193. Женщины, которые продолжают беременность с подозрением на ЧЦЗ, должны получить помощь от многопрофильной команды, включающей специалистов по фетальной медицине, неонатологов и радиологов, в зависимости от обстоятельств. После рождения рекомендуется наблюдение по крайней мере до 12-месячного возраста201.

АВТОРЫ РУКОВОДСТВА

Это Руководство было подготовлено от имени Международного общества ультразвука в акушерстве и гинекологии (ISUOG) следующими авторами и прошло экспертную оценку Комитета по клиническим стандартам.

А. Халил, Отделение фетальной медицины, Больницы Университета Святого Георгия, Фонд NHS Foundation Trust, Лондонский университет, Лондон, Великобритания; и Исследовательский центр сосудистой биологии, Научно-исследовательский институт молекулярных и клинических наук, Лондонский университет Святого Георгия, Лондон, Великобритания

А. Сотириадис, Второе отделение акушерства и гинекологии, медицинский факультет, Университет Аристотеля в Салониках, Салоники, Греция

Р. Чауи, Центр пренатальной диагностики и генетики человека, Берлин, Германия

Ф. да Силва Коста, отделение гинекологии и акушерства, Медицинская школа Рибейрау-Прету, Университет Сан-Паулу, Рибейрау-Прету, Сан-Паулу, Бразилия; и отделение акушерства и гинекологии, Университет Монаша, Мельбурн, Австралия

Ф. Д'Антонио, исследовательская группа по вопросам женского здоровья и перинатологии, кафедра клинической медицины, Факультет медицинских наук, UiT - Арктический университет Норвегии, Тромсе, Норвегия; и отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Северной Норвегии, Тромсе, Норвегия

П.Т. Хит, Исследовательская группа детских инфекционных заболеваний и Институт вакцинации, Лондонский университет Святого Георгия и Больницы NHS Trust Университета Святого Георгия, Лондон, Великобритания

К. Джонс, медицинский факультет и Институт наук о жизни, Университет Саутгемптона и Университетская больница Саутгемптон NHS Foundation Trust, Саутгемптон, Великобритания

Г. Малингер, отделение УЗИ, Родильный дом Lis, Тель-Авивский медицинский центр Сураски, Медицинская школа Саклера, Тель-Авивский университет, Тель-Авив, Израиль

А. Одибо, отделение акушерства и гинекологии, Медицинский колледж Морсани, Университет Южной Флориды, Тампа, Флорида, США

Ф. Префумо, отделение акушерства и гинекологии, Отделение клинических и экспериментальных наук, Университет Брешии, Брешия, Италия

Л. Дж. Саломон, отделение акушерства и медицины плода, Больница Некер-Энфантс-Маладес, Общественная организация помощи больным Парижа, Парижский университет Декарта, Париж, Франция

С. Вуд, CMV Action, Лондон, Великобритания

Ю. Вилле, отделение акушерства и медицины плода, Больница Неккер-Энфантс-Маладес, Общественная организация содействия -Хопито де Пари, Парижский университет Декарта, Париж, Франция

ЦИТИРОВАНИЕ

Это руководство следует цитировать как: "Халил А., Сотириадис А., Чауи Р., да Силва Коста Ф., Д'Антонио Ф., Хит П.Т., Джонс С., Малинджер Г., Одибо А., Префумо Ф., Саломон Л.Дж., Вуд С., Вилле Ю. Практические рекомендации ISUOG: роль ультразвука при врожденной инфекции. Ультразвуковое акушерство и гинекология 2020. DOI: 10.1002 / uog.21991. ’

ПРИЛОЖЕНИЕ 1: Уровни доказательств и степени рекомендаций, используемые в рекомендациях ISUOG

Классификация уровней доказательности
1++	Высококачественные метаанализы, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований или рандомизированных контролируемых исследований с очень низким риском предвзятости
1+	Хорошо проведенные мета-анализы, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований или рандомизированных контролируемых исследований с низким риском предвзятости
1–	Мета-анализы, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований или рандомизированных контролируемых исследований с высоким риском предвзятости
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований типа "случай–контроль" или когортных исследований или высококачественных исследований типа "случай-контроль" или когортных исследований с очень низким риском путаницы, предвзятости или случайности и высокой вероятностью причинно–следственной связи.
2+	Хорошо проведенные исследования типа "случай-контроль" или когортные исследования с низким риском путаницы, предвзятости или случайности и умеренной вероятностью причинно–следственной связи.
2–	Случай-контроль или когортные исследования с высоким риском путаницы, предвзятости или случайности и значительным риском того, что связь не является причинно-следственной
3	Неаналитические исследования, например, отчеты о случаях, серии случаев
4	Мнение эксперта
Степени рекомендации
A	По крайней мере, один метаанализ, систематический обзор или рандомизированное контролируемое исследование, оцененное как 1 ++ и непосредственно применимое к целевой популяции; или систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований или совокупности доказательств, состоящих в основном из исследований, оцененных как 1+, применимых непосредственно к целевой популяции и демонстрирующих общую согласованность результатов
B	Совокупность фактических данных, включая исследования, оцененные как 2 ++, применимые непосредственно к целевой популяции и демонстрирующие общую согласованность результатов; или доказательства, экстраполированные из исследований, оцененных как 1 ++ или 1+
C	Совокупность фактических данных, включая исследования, оцененные как 2+, применимые непосредственно к целевой популяции и демонстрирующие общую согласованность результатов; или доказательства, экстраполированные из исследований, оцененных как 2++
D	Доказательства уровня 3 или 4; или доказательства, экстраполированные из исследований, оцененных как 2+
Пункт  хорошей (надлежащей) практики	Рекомендуемая передовая практика, основанная на клиническом опыте группы разработки рекомендаций

 

 Оригинал статьи - https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/uog.21991